Kannabinoidy w terapii stwardnienia zanikowego bocznego (ALS): Od łagodzenia objawów do nadziei na neuroprotekcję

Stwardnienie zanikowe boczne (ALS, Amyotrophic Lateral Sclerosis) stanowi jedno z największych wyzwań współczesnej neurologii. W obliczu ograniczonej skuteczności standardowych metod farmakologicznych, coraz większą uwagę badaczy i pacjentów przyciągają terapie oparte na kannabinoidach. Analiza dostępnej literatury naukowej wskazuje, że związki te mogą oferować nie tylko ulgę w uciążliwych objawach choroby, ale również potencjalnie wpływać na mechanizmy neurodegeneracyjne poprzez modulację układu endokannabinoidowego (ECS).

Stwardnienie zanikowe boczne jest postępującą chorobą neurodegeneracyjną, która prowadzi do selektywnej utraty neuronów ruchowych (motoneuronów) w korze mózgowej, pniu mózgu oraz rdzeniu kręgowym [1]. Proces ten skutkuje osłabieniem mięśni, ich atrofią, a w konsekwencji niewydolnością oddechową, która zazwyczaj prowadzi do zgonu w ciągu 3–5 lat od diagnozy [1, 2]. Współczesna medycyna dysponuje ograniczonym arsenałem terapeutycznym; leki takie jak ryluzol czy edaravon oferują jedynie umiarkowane korzyści w zakresie spowolnienia postępu choroby [2]. W tym kontekście ECS, będący wszechobecnym systemem neuromodulacyjnym organizmu, jawi się jako obiecujący cel terapeutyczny. ECS, składający się z receptorów (CB1 i CB2), endogennych ligandów (endokannabinoidów) oraz enzymów metabolicznych, odgrywa kluczową rolę w utrzymaniu homeostazy fizjologicznej, a jego dysregulację obserwuje się w przebiegu wielu chorób neurodegeneracyjnych [3].

Rola układu endokannabinoidowego w patogenezie ALS

W przebiegu stwardnienia zanikowego bocznego dochodzi do istotnych zmian w ekspresji elementów układu endokannabinoidowego. Zaobserwowano zwiększenie liczby receptorów CB2, szczególnie na komórkach mikrogleju w rdzeniu kręgowym [4]. Mikroglej to komórki odpornościowe mózgu, które w przebiegu ALS przechodzą w stan nadmiernej aktywacji, co prowadzi do przewlekłego stanu zapalnego tkanki nerwowej [5]. Zjawisko to sugeruje, że organizm próbuje uruchomić mechanizmy obronne, a celowana aktywacja receptorów CB2 może stanowić strategię ograniczającą stan zapalny bez wywoływania efektów psychoaktywnych, które są typowe dla stymulacji receptorów CB1 zlokalizowanych głównie w neuronach [3,6]. Badania wykazują, że aktywacja receptorów CB2 w mikrogleju może hamować uwalnianie czynników neurotoksycznych [4].

Potencjał neuroprotekcyjny: Wnioski z badań przedklinicznych

Badania prowadzone na modelach zwierzęcych, w szczególności na myszach transgenicznych z mutacją genu SOD1 (model G93A), dostarczyły dowodów sugerujących, że manipulacja układem endokannabinoidowym może wpływać na przebieg choroby. Stwierdzono, że podawanie selektywnych agonistów receptora CB2 (np. AM-1241) po wystąpieniu objawów choroby wydłużało przeżycie zwierząt o 56%, co wiązano ze znaczną redukcją degradacji neuronów ruchowych [4].

Mechanizm neuroprotekcyjnego działania kannabinoidów jest wielokierunkowy i obejmuje:

1. Modulację neurozapalenia: Kannabinoidy, takie jak kannabidiol (CBD) i kannabigerol (CBG), wykazują zdolność do hamowania szlaku sygnałowego NF-κB (Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells), kluczowego mediatora reakcji zapalnych. W badaniach in vitro na modelu komórkowym NSC-34 wykazano, że skojarzone podawanie CBD i CBG (w dawce 5 µM) skutecznie obniża poziom cytokin prozapalnych, takich jak TNF-α (Tumor Necrosis Factor alpha), oraz zwiększa ekspresję czynników przeciwzapalnych, w tym interleukin IL-10 i IL-37 [7].

2. Redukcję stresu oksydacyjnego: Stres oksydacyjny, wynikający z zaburzenia równowagi między wolnymi rodnikami a mechanizmami obronnymi komórki, jest jednym z filarów patogenezy ALS. Wykazano, że aktywacja receptora CB1 może hamować aktywność oksydazy NADPH 2 (NOX-2), co prowadzi do zmniejszenia produkcji reaktywnych form tlenu (ROS) [8]. Ponadto kombinacja CBD i CBG może aktywować czynnik transkrypcyjny Nrf2, uruchamiając naturalne szlaki antyoksydacyjne [7].

3. Hamowanie ekscytotoksyczności: Nadmierne pobudzenie receptorów glutaminianergicznych prowadzi do toksycznego napływu wapnia do komórek i ich śmierci. Poprzez receptory CB1 zlokalizowane na zakończeniach presynaptycznych, możliwe jest hamowanie uwalniania glutaminianu, co stanowi mechanizm ochrony neuronów ruchowych przed obumarciem [5, 6, 8].

4. Działanie antyapoptotyczne: W modelach komórkowych wykazano, że kannabinoidy mogą regulować ekspresję białek z rodziny Bcl-2, promując przeżycie komórek poprzez zwiększenie stosunku białek antyapoptotycznych do proapoptotycznych (np. obniżenie poziomu białka Bax) [7].

Zastosowanie w łagodzeniu objawów: Dowody kliniczne

Podczas gdy dowody na neuroprotekcyjne działanie u ludzi wciąż wymagają potwierdzenia w długoterminowych badaniach, skuteczność kannabinoidów w leczeniu objawowym jest znacznie lepiej udokumentowana. Jednym z najbardziej uciążliwych objawów ALS jest spastyczność, czyli wzmożone napięcie mięśniowe, które dotyka większość pacjentów i znacząco obniża jakość życia [1, 9].

Leczenie spastyczności i bólu

W wieloośrodkowym badaniu klinicznym fazy 2 (badanie CANALS), przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, oceniano skuteczność standaryzowanego preparatu nabiximols (zawierającego THC i CBD w stosunku 1:1) podawanego w formie sprayu na błonę śluzową jamy ustnej. Wyniki badania wykazały, że u pacjentów stosujących nabiximols nastąpiła istotna statystycznie poprawa w skali spastyczności (Modified Ashworth Scale), przy czym średnia zmiana wyniosła -0,32 punktu w porównaniu do placebo (p = 0,013) [9]. Ponadto odnotowano znaczącą redukcję bólu u pacjentów leczonych kannabinoidami [9].

Analizy danych z rejestrów pacjentów (tzw. Real World Evidence) potwierdzają te obserwacje. W badaniu obejmującym 32 pacjentów z ALS leczonych THC:CBD, odnotowano wysoki poziom satysfakcji z leczenia, mierzony kwestionariuszem TSQM-9. Pacjenci z umiarkowaną i ciężką spastycznością (NRS ≥ 4) zgłaszali największą chęć rekomendowania terapii innym chorym (Net Promoter Score +29), co wskazuje na wysoką skuteczność subiektywną w tej grupie [10].

Inne zastosowania objawowe

Kannabinoidy znajdują zastosowanie nie tylko w spastyczności. Opisano przypadek pacjenta z ALS cierpiącego na oporny na leczenie świąd neuropatyczny, u którego zastosowanie doustnego preparatu zawierającego zrównoważone stężenie THC i CBD przyniosło znaczącą ulgę, redukując nasilenie świądu z 7/10 do 3/10 w skali numerycznej [11]. Ponadto, ze względu na właściwości anksjolityczne (przeciwlękowe) i poprawiające apetyt, preparaty na bazie konopi mogą wspomagać leczenie towarzyszącej chorobie depresji, lęku oraz utraty wagi, choć te aspekty wymagają dalszych badań klinicznych w populacji pacjentów z ALS [1, 2]. Istnieją również doniesienia o potencjale kannabinoidów w redukcji ślinotoku i poprawie jakości snu u pacjentów z chorobami neurodegeneracyjnymi [5].

Bezpieczeństwo i profil farmakologiczny

Wprowadzenie kannabinoidów do terapii wymaga uwzględnienia ich profilu bezpieczeństwa. CBD jest zazwyczaj dobrze tolerowane i nie wykazuje działania odurzającego, co czyni go bezpiecznym kandydatem do długotrwałego stosowania [7, 13]. Z kolei THC, choć skuteczne w redukcji spastyczności i bólu, posiada potencjał psychoaktywny. W badaniach klinicznych najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: zawroty głowy, senność, osłabienie oraz nudności [9, 10]. Większość z tych objawów miała nasilenie łagodne do umiarkowanego i często ustępowała w trakcie trwania terapii.

Istotnym aspektem klinicznym jest metabolizm wątrobowy kannabinoidów, w którym udział biorą enzymy cytochromu P450 (głównie CYP3A4 i CYP2C19) [13]. Stwarza to ryzyko interakcji z innymi lekami przyjmowanymi przez pacjentów z ALS, takimi jak leki przeciwzakrzepowe czy miorelaksanty. Wymusza to konieczność ścisłego monitorowania terapii przez lekarza i ostrożnego miareczkowania dawek, zgodnie z zasadą "start low, go slow" (zacznij nisko, zwiększaj powoli) [1].

Perspektywy i kierunki przyszłych badań

Obecny stan wiedzy pozwala na ostrożny optymizm. Kannabinoidy stanowią cenne uzupełnienie leczenia objawowego, szczególnie w przypadkach spastyczności opornej na standardową farmakoterapię. Kwestią otwartą pozostaje ich wpływ na spowolnienie postępu choroby u ludzi. Trwające i planowane badania kliniczne, takie jak próba EMERALD, mają na celu ocenę wpływu ekstraktów kannabinoidowych o wysokiej zawartości CBD na parametry takie jak czas przeżycia i progresja niepełnosprawności ruchowej [1]. Badanie to, wykorzystujące standaryzowany ekstrakt (25 mg CBD i <2 mg THC), ma na celu weryfikację hipotez o neuroprotekcyjnym działaniu CBD bez wywoływania efektów psychoaktywnych związanych z wysokimi dawkami THC [1]. Wyniki tych badań będą kluczowe dla ustalenia, czy obserwowany w modelach zwierzęcych potencjał neuroprotekcyjny przekłada się na realne korzyści kliniczne dla pacjentów.

Do tego czasu rekomenduje się stosowanie standaryzowanych produktów farmaceutycznych pod nadzorem lekarskim, z indywidualnym doborem dawkowania uwzględniającym tolerancję i potrzeby pacjenta. Należy unikać stosowania produktów nieuregulowanych prawnie ze względu na ryzyko zanieczyszczeń i niestabilność składu chemicznego [13].

ZASTRZEŻENIE MEDYCZNE:
Powyższy artykuł ma charakter wyłącznie informacyjny i edukacyjny, oparty na analizie literatury naukowej dostępnej do grudnia 2025 roku. Treści te nie mogą zastępować profesjonalnej porady medycznej, diagnozy ani leczenia. Decyzje dotyczące terapii, w tym włączenia kannabinoidów, powinny być podejmowane wyłącznie po konsultacji z lekarzem prowadzącym, który uwzględni indywidualny stan zdrowia pacjenta oraz potencjalne interakcje lekowe.

BIBLIOGRAFIA

1. Urbi, B. et al. (2019) ‘Study protocol for a randomised, double-blind, placebo-controlled study evaluating the Efficacy of cannabis-based Medicine Extract in slowing the disease pRogression of Amyotrophic Lateral sclerosis or motor neurone Disease: the EMERALD trial’, BMJ Open, 9, e029449.

2. Paes-Colli, Y. et al. (2022) ‘Phytocannabinoids and Cannabis-Based Products as Alternative Pharmacotherapy in Neurodegenerative Diseases: From Hypothesis to Clinical Practice’, Frontiers in Cellular Neuroscience, 16, 917164.

3. Gowran, A., Noonan, J. and Campbell, V.A. (2011) ‘The Multiplicity of Action of Cannabinoids: Implications for Treating Neurodegeneration’, CNS Neuroscience & Therapeutics, 17, pp. 637–644.

4. Shoemaker, J.L. et al. (2007) ‘The CB2 cannabinoid agonist AM-1241 prolongs survival in a transgenic mouse model of amyotrophic lateral sclerosis when initiated at symptom onset’, Journal of Neurochemistry, 101, pp. 87–98.

5. Giacoppo, S. and Mazzon, E. (2016) ‘Can cannabinoids be a potential therapeutic tool in amyotrophic lateral sclerosis?’, Neural Regeneration Research, 11(12), pp. 1896–1899.

6. Bietar, B., Tanner, S. and Lehmann, C. (2023) ‘Neuroprotection and Beyond: The Central Role of CB1 and CB2 Receptors in Stroke Recovery’, International Journal of Molecular Sciences, 24, 16728.

7. Mammana, S. et al. (2019) ‘Could the Combination of Two Non-Psychotropic Cannabinoids Counteract Neuroinflammation? Effectiveness of Cannabidiol Associated with Cannabigerol’, Medicina, 55, 747.

8. Martínez-Torres, A.M. and Morán, J. (2024) ‘CB1 Receptor Activation Provides Neuroprotection in an Animal Model of Glutamate-Induced Excitotoxicity Through a Reduction of NOX-2 Activity and Oxidative Stress’, CNS Neuroscience & Therapeutics, 30, e70099.

9. Riva, N. et al. (2018) ‘Safety and efficacy of nabiximols on spasticity symptoms in patients with motor neuron disease (CANALS): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial’, The Lancet Neurology, 18(2), pp. 155–164.

10. Meyer, T. et al. (2019) ‘Real world experience of patients with amyotrophic lateral sclerosis (ALS) in the treatment of spasticity using tetrahydrocannabinol:cannabidiol (THC:CBD)’, BMC Neurology, 19, 222.

11. Lou, K., Murphy, S. and Talbot, C. (2021) ‘Cannabinoids for the treatment of refractory neuropathic pruritus in amyotrophic lateral sclerosis: A case report’, Palliative Medicine, 36(1), pp. 208–211.

12. McKenna, M. and McDougall, J.J. (2020) ‘Cannabinoid control of neurogenic inflammation’, British Journal of Pharmacology, 177, pp. 4386–4399.

13. de Brito Siqueira, A.L.G. et al. (2023) ‘Phytocannabinoids: Pharmacological effects, biomedical applications, and worldwide prospection’, Journal of Traditional and Complementary Medicine, 13, pp. 575–587.