Czy testosteron stanowi klucz do terapii klastrowych bólów głowy?

Klastrowe bóle głowy (KBG) stanowią jedno z najbardziej obciążających doświadczeń bólowych w medycynie. W międzynarodowej taksonomii klasyfikowane są jako trigeminal autonomic cephalalgias (TACs), czyli trójdzielno-autonomiczne bóle głowy. Pacjenci opisują ataki metaforycznie jako „rozżarzony pręt wbijany w oko”. Obrazuje to dramatyczny przebieg schorzenia, określanego mianem „bólów samobójczych”.

Standardowe protokoły leczenia obejmują tlenoterapię, tryptany oraz werapamil. Metody te przynoszą ulgę części chorych. Istnieje jednak istotna grupa pacjentów oporna na konwencjonalną farmakoterapię [1].

Współczesne badania kierują uwagę ku neuroendokrynologii. Szczególne zainteresowanie budzi rola androgenów. Obserwacje kliniczne sugerują, że u podłoża patomechanizmu KBG leży dysregulacja osi podwzgórze–przysadka–gonady (HPG). Modulacja poziomu testosteronu otwiera nowe perspektywy terapeutyczne, zwłaszcza dla pacjentów z postacią przewlekłą.

Neuroanatomiczne i hormonalne podłoże bólu

Charakterystyczną cechą klastrowych bólów głowy jest ich ścisła rytmiczność. Ataki pojawiają się często o stałych porach w cyklu okołodobowym oraz w określonych sezonach roku. Ta czasowa regularność wskazuje na zaangażowanie podwzgórza (hypothalamus). Jest to struktura ośrodkowego układu nerwowego kontrolująca zegar biologiczny.

Badania funkcjonalne, takie jak pozytonowa tomografia emisyjna (PET), potwierdziły wzmożoną aktywność w tylnej części podwzgórza u pacjentów z KBG [2]. Struktura ta pełni funkcję nadrzędnego regulatora układu neuroendokrynnego.

Epidemiologia a hormony płciowe

Epidemiologia KBG wykazuje znaczącą dysproporcję płciową. Schorzenie to dotyka mężczyzn znacznie częściej niż kobiety [3]. Fakt ten stał się punktem wyjścia do analizy roli hormonów płciowych.

Najnowsze prospektywne badania kliniczno-kontrolne zidentyfikowały u mężczyzn z KBG specyficzny stan hormonalny. Określono go mianem kompensowanego hipogonadyzmu. Stan ten charakteryzuje się następującymi cechami:

• Poziom całkowitego testosteronu mieści się w granicach normy.

• Występuje nadmierna stymulacja jąder przez przysadkę mózgową.

• Obniżony jest stosunek wolnego testosteronu do hormonu luteinizującego (fT/LH ratio) [4].

Analizy statystyczne wykazały istotne odchylenia stosunku fT/LH w porównaniu do grupy kontrolnej:

• Redukcja o 35% u pacjentów z postacią przewlekłą.

• Redukcja o 24% u pacjentów z postacią epizodyczną [4].

Zidentyfikowano również wspólny wariant genetyczny dla poziomu testosteronu i ryzyka KBG. Jest to allel rs112572874 zlokalizowany w intronie genu MAPT (kodującego białko tau) na chromosomie 17. Gen ten jest powiązany z funkcjonowaniem neuronów. Sugeruje to głębsze, biologiczne podłoże choroby, wykraczające poza sam układ hormonalny [4].

Mechanizmy oddziaływania testosteronu na układ nerwowy

Rola testosteronu w układzie nerwowym wykracza poza funkcje reprodukcyjne. Hormon ten działa jako neurosteroid. Wpływa on bezpośrednio na pobudliwość neuronów i transmisję sygnałów bólowych. Postuluje się trzy główne mechanizmy, poprzez które zaburzenia gospodarki androgenowej mogą predysponować do występowania ataków.

1. Modulacja układu oreksynowego

Jedną z hipotez jest wpływ testosteronu na układ oreksyn (hipokretyn). Są to neuropeptydy syntetyzowane w bocznym podwzgórzu. Pełnią one dwie kluczowe funkcje:

1. Regulują cykl sen-czuwanie.

2. Hamują przetwarzanie sygnałów bólowych w nerwie trójdzielnym.

Badacze, tacy jak Rozen, stawiają hipotezę, że testosteron stymuluje ekspresję oreksyn. Obniżony poziom tego hormonu lub zaburzona wrażliwość receptorowa mogą prowadzić do deficytu oreksyn. Skutkuje to odhamowaniem układu trójdzielno-autonomicznego i wyzwoleniem ataku bólowego [6].

2. Stabilizacja rytmów okołodobowych

Testosteron oddziałuje na jądro nadskrzyżowaniowe (nucleus suprachiasmaticus) podwzgórza. Struktura ta pełni funkcję głównego rozrusznika rytmów dobowych.

U pacjentów z KBG obserwuje się destabilizację tych rytmów. Manifestuje się to atakami bólu wybudzającymi pacjenta ze snu. Normalizacja poziomu androgenów może przywracać stabilność funkcjonowania podwzgórza. Zapobiega to inicjacji okresu klastrowego [6].

3. Rola neurosteroidów i allopregnanolonu

Badania nad profilem neurosteroidów wykazały zaburzenia specyficzne dla KBG. Odróżniają one to schorzenie od migreny. U pacjentów z klastrowym bólem głowy stwierdzono obniżone poziomy allopregnanolonu (AP). Jest to silny modulator receptora GABA-A [7].

W migrenie poziom AP jest podwyższony, co może stanowić mechanizm obronny. W KBG jego niedobór może prowadzić do braku hamowania nadmiernej pobudliwości neuronów. Progesteron jest prekursorem zarówno AP, jak i testosteronu. Zaburzenia w tym szlaku metabolicznym mogą tłumaczyć ciężki przebieg kliniczny KBG [7].

Strategie terapeutyczne: Od suplementacji do modulacji

W świetle dowodów łączących deficyt androgenów z patogenezą KBG, podjęto próby kliniczne przywrócenia fizjologicznych stężeń testosteronu. Wyróżnia się dwa główne podejścia: bezpośrednią substytucję oraz stymulację endogennej produkcji hormonu.

Należy wyraźnie zaznaczyć, że stosowanie poniższych metod w KBG jest postępowaniem poza wskazaniami rejestracyjnymi (off-label).

Porównanie strategii terapeutycznych

Szczegółowa analiza wyników badań

Terapia testosteronem:
Badania Stillmana na grupie 9 pacjentów (7 mężczyzn, 2 kobiety) wykazały wysoką skuteczność. Zastosowanie terapii doprowadziło do ustąpienia dolegliwości bólowych w ciągu pierwszych 24 godzin [8]. Trwałą remisję lub przejście w łagodniejszą postać epizodyczną zaobserwowano głównie u pacjentów z przewlekłą postacią choroby.

Terapia klomifenem:
Klomifen (clomiphene citrate) to lek z grupy selektywnych modulatorów receptora estrogenowego (SERM). Wykazano, że skutecznie przerywa on okres klastrowy u pacjentów lekoopornych [5], [9].

Opisano przypadek pacjenta z przewlekłym KBG, u którego klomifen zapewnił 3,5 roku remisji [6]. Badanie na grupie 15 pacjentów potwierdziło skuteczność leku zarówno w postaci epizodycznej, jak i przewlekłej [9]. Mechanizm działania jest prawdopodobnie złożony: obejmuje podniesienie poziomu testosteronu oraz bezpośrednie oddziaływanie na receptory w podwzgórzu [6].

Podsumowanie

Analiza dostępnej literatury pozwala na sformułowanie następujących wniosków:

1. Diagnostyka: Włączenie oceny profilu hormonalnego (testosteron, gonadotropiny) do diagnostyki pacjentów z KBG jest uzasadnione.

2. Biomarker: Wykazanie stanu kompensowanego hipogonadyzmu może stanowić pomoc w doborze ścieżki leczenia.

3. Terapia: Modulacja poziomu androgenów (testosteron lub klomifen) stanowi obiecującą opcję dla chorych opornych na standardowe leczenie.

Należy pamiętać, że większość dowodów pochodzi z badań obserwacyjnych i opisów przypadków. Konieczne są dalsze, randomizowane badania kliniczne w celu precyzyjnego określenia profilu bezpieczeństwa tych interwencji.

Bibliografia

1. Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS). The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition. Cephalalgia. 2018; 38(1): 1–211.

2. May A, Goadsby PJ. The trigeminovascular system in humans: pathophysiologic implications for primary headache syndromes of the Neural Influences on the Cerebral Circulation. J Cereb Blood Flow Metab. 1999; 19(2): 115–127.

3. Manzoni GC, Tocco P. Epidemiology of cluster headache. Cephalalgia. 1995; 15(1): 24–28.

4. Petersen AS, et al. Compensated Hypogonadism Identified in Males with Cluster Headache: A Prospective Case-Controlled Study. Ann Neurol. 2024; 95(6): 1149–1161.

5. Rozen TD. Clomiphene Citrate for Treatment Refractory Chronic Cluster Headache. Headache. 2008; 48(2): 286–290.

6. Rozen TD. Clomiphene Citrate as a Preventive Treatment for Intractable Chronic Cluster Headache: A Second Reported Case With Long-Term Follow-Up. Headache. 2015; 55(4): 571–574.

7. Koverech A, et al. Migraine and cluster headache show impaired neurosteroids patterns. J Headache Pain. 2019; 20(1): 61.

8. Stillman MJ. Testosterone Replacement Therapy for Treatment Refractory Cluster Headache. Headache. 2006; 46(6): 925–933.

9. Nobre ME, et al. Clomiphene treatment may be effective in refractory episodic and chronic cluster headache. Arq Neuropsiquiatr. 2017; 75(9): 620–624.